副标题：三线态能量转移实现分子间[2π+2σ]-光环加成
环加成反应能够制备多种多样的碳环或杂环有机化合物nature，其中[2+2]-光环加成是最基本的有机转化反应，也是直接构建环丁烷骨架最实用的工具，这是因为该过程能一步构建两个新的C-C σ键和多达四个立体中心，并具有完美的原子经济性。早在1877年，Liebermann课题组就报道了第一例[2+2]光环加成反应，即百里醌在阳光照射下能发生二聚反应。自此之后，[2+2]-光环加成反应引起了科学家广泛的兴趣，并走出几个里程碑，包括分子内和非对映选择性变体（图1a），特别是分子间交叉选择性[2+2]-光环加成的发展备受广泛。如图1b所示，交叉选择性[2+2]-光环加成反应一般包括烯烃 A的选择性活化以及与烯烃 B实现环加成，而从机理的角度来看，这方面的相关策略是激发一个底物以形成寿命相对较长的三线态（ T1 ），并促进分子间相互作用的可能性增强。事实上，底物的三线态可通过直接激发、激发态（S 1 ）的系间窜越（ISC）以及合适光敏剂的三线态-三线态能量转移（EnT）介导的间接窜越实现，但是直接激发会导致竞争性副反应的发生。
图1. 研究背景。图片来源： Nature
受20世纪60年代Prinzbach及其同事关于分子内[2π+2σ]-三环体系光异构化工作的启发（图1c），德国 明斯特大学的 Frank Glorius教授课题组设想能否利用张力释放来实现分子间 [2π+2σ]-光环加成反应，其中三线态的激发态π键与一个σ键反应形成两个新的C-C σ键（图1d）。近日，他们 以可见光介导三线态能量转移促进张力释放驱动的[2π+2σ]-光环加成策略，成功地实现了双环[1.1.0]丁烷（BCBs）与杂环烯烃偶联试剂（如香豆素、黄酮类和吲哚）的分子间[2+2]-光环加成反应，简单、高效、模块化地合成了一系列双环[2.1.1]己烷（BCHs），后者在生物等排体中至关重要且极具药物价值。相关成果发表在 Nature 上。
图2. 底物拓展。图片来源： Nature
作者选择双环[1.1.0]丁烷（BCBs）为2σ-电子反应物，这类碳化合物呈蝴蝶状，其中一个张力C-C单键连接两个三角形“翅膀”nature；单键的打开释放张力，在热力学上有利于与碳-碳双键的反应。随后，作者以苄基酰胺取代的BCB 2a为模板底物、香豆素（ 1a, ET= 62.1 kcal/mol）为烯烃偶联试剂、 Ir-F （ [Ir(d F(CF3 )ppy)2 (dtbbpy)]PF6 , ET= 61.8 kcal/mol)）为三线态光敏剂、乙腈为溶剂于蓝光照射下进行反应，以65%的产率获得[2π+2σ]-环加成产物 3a。对反应条件进一步优化后，作者发现简单的噻吨酮三线态光敏剂（TXT, ET= 65.5 kcal/mol）不仅可以提高产率（86%），而且无需金属参与。对照实验表明光催化剂和光照至关重要，缺一不可。值得注意的是，在条件优化和底物拓展中，仅观察到 cis -非对映异构体。
在最优的反应条件下，作者对底物范围进行了探究 （图2）。结果显示一系列不同官能团化（如：Weinreb酰胺（ 3b）、吗啉酰胺（ 3c）、烷基酯（ 3d-3f）、芳基酮（ 3g）、烷基酮（ 3h）、Bpin（ 3i））的BCBs均可顺利地实现[2π+2σ]-光环加成反应，特别是产物 3i还能进行后续的一系列衍生化。此外，不带有吸电子基团的BCB也能进行反应，以中等的产率和1:1的非对映选择性获得相应的产物 3j。最值得注意的是，1,3-双取代的BCB（ 3k）也能兼容该反应，但砜类化合物却无法实现这一转化。随后，作者以Weinreb酰胺-BCB 2b为模板底物考察了香豆素的底物范围，结果显示烷基取代（ 3l-3n）和卤素取代（ 3p-3t）的香豆素以及萘并香豆素（ 3o）均能实现这一转化，以良好的产率得到所需的环加成产物。此外，该反应还能耐受多种官能团，例如：烷氧基（ 3u、3v）、甲磺酰基（ 3w）、乙酰基（ 3x）、酮羰基（ 3y）、酯基（ 3z、3aa、3ac）、烯基（ 3aa）和氰基（ 3ab）。需要指出的是，当香豆素的双键上带有取代基时，成功地构建了全碳四元立体中心（ 3y-3ac、3al），而香豆素的氮类似物（2-喹诺酮衍生物）也能以良好的产率获得产物（ 3ac）。最后，其它杂环烯烃偶联试剂（如：黄酮类化合物（ 3ad-3af）、吲哚（ 3ag-3al））也顺利地实现这一转化（图3a），这进一步体现出该策略的合成潜力。
基于[2π+2σ]-光环加成策略以及Schindler研究小组工作的启发，作者希望将其用于氮杂Paternò-Büchi型反应，从而可以快速地构建2-氮杂双环[2.1.1]己烷骨架（图3b）。幸运的是，将模板底物 2b和 4置于最优条件下进行反应时，能以优异的收率（94%）和良好的非对映选择性（d.r. = 1.7:1）获得2-氮杂双环[2.1.1]己烷产物（ 5）。如图3c所示，作者还对Bpin取代的产物 6进行了一系列衍生化：1）被氧化为醇（ 7a）；2）发生 C(sp3 )-C(sp2 )交叉偶联获得产物（ 7b）；3）进行C(s p3 )-C(s p3 )交叉偶联获得产物（ 7c）。除此之外，产物（ 3b）可通过哌啶氨解和酯交换反应，以较好的产率获得相应的 cis -酰胺（ 8a）和 cis -酯（ 8b）（图3d），进一步突出该方法的 cis -选择性。最后，在苯酚与中间体醛的分子内环化反应后，用过量的LiAl H4 还原（ 3b）便可得到半缩醛（ 8c）。
图3. 底物拓展及合成应用。图片来源： Nature
为了进一步探究[2π+2σ]-光环加成的反应机理，作者设计了一系列实验（图4）：1）紫外/可见光谱显示在λ = 405 nm附近，TXT是唯一的吸光物种（图4a），香豆素 1a或BCB 2b在标准反应条件下则不会直接激发；2）Stern-Volmer荧光猝灭实验表明香豆素 1a猝灭了受激光催化剂（Ir-F），而BCB 2b并不被猝灭 （图4b）；3）标准反应的紫外光（ λmax= 365 nm）直接激发8 d后，产率仅为14%（图4c），而在100℃下反应时则没有观察到产物的生成，从而排除了背景反应的影响；4）量子产率为 Φ = 0.12（图4d），并测试一系列具有不同三线态能量的光催化剂（图4e），证明了产量与增加的三线态能量相关。基于上述实验以及DFT计算的结果，作者提出了可能的反应机理（图4f）：即可见光激发的TXT（ T1 ）通过EnT使香豆素 1激发，由此产生的三线态接近BCP 2形成激基复合物，并引起第一个C-C键的形成，同时决定了区域选择性。随后，1,5-双自由基体激发态（ S 1 ）的系间窜越以及 cis -选择性自由基-自由基重组作为反应的非对映选择性决速步骤，最终生成环加成产物。
图4. 机理研究。图片来源： Nature
总结
Frank Glorius教授团队发展了光介导三线态能量转移促进张力释放驱动[2π+2σ]-光环加成的策略，成功地实现了双环[1.1.0]丁烷（BCBs，2σ-电子反应物）和杂环烯烃偶联试剂（如香豆素、黄酮类和吲哚）的分子间[2+2]-光环加成反应，开发了一种简单、模块化和非对映选择性的双环[2.1.1]己烷（BCHs）合成方法。该反应不仅条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，而且为具有生物活性的药物中间体的合成开辟了新思路。
Intermolecular [2π+2σ]-photocycloaddition enabled by triplet energy transfer
Roman Kleinmans, Tobias Pinkert, Subhabrata Dutta, Tiffany O. Paulisch, Hyeyun Keum, Constantin G. Daniliuc, Frank Glorius
Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04636-x
（本文由 吡哆醛供稿）
