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2022年12月12日（美东时间），亚盛医药在美国血液病协会（ASH）年会上口头报告orr了公司重磅品种APG-2575单药或联合治疗初治、复发或难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者orr的全球II期临床研究初步数据。APG-2575是个首个国产Bcl-2选择性抑制剂。
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首次披露Bcl-2+BTKi、Bcl-2+CD20联合治疗数据
此次为亚盛医药首次披露Bcl-2选择性抑制剂APG-2575+BTK抑制剂Acalabrutinib或APG-2575+CD20抗体利妥昔单抗联合治疗CLL/SLL的临床数据。截至2022年12月5日，共入组164例患者。总人群中，只有16例（9.8%）为初治患者，19例（11.6%）接受过BTK抑制剂治疗。中位治疗时间：单药组APG-2575为16.5（1-36）个周期，利妥昔单抗联合组11（0-21）个周期，acalabrutinib联合组11（1-24）个周期。Acalabrutinib联合治疗组入组79例患者。
数据显示：APG-2575+acalabrutinib治疗R/R CLL/SLL的客观缓解率（ORR）高达98%（72/73），其中16例初治患者的ORR为100%；APG-2575联合利妥昔单抗治疗的ORR高达79%（27/34）。此外， 单药治疗的研究结果和前期临床研究结果相似。2021年ASCO会议上，亚盛医药重点介绍了APG-2575单药治疗R/R CLL/SLL患者的客观缓解率（ORR）达80.0%，在最高剂量1200mg仍未观察到剂量限制毒性（DLT），仍未达到最大耐受量（MTD）。
安全性方面，APG-2575单药组中3级及以上AE主要包括：粒细胞减少（30.3%）、新冠病毒感染（28%）、贫血（15%）、血小板减少（6.5%）、肺炎（6.5%）；利妥昔单抗联合组3级及以上AE主要包括粒细胞减少（21%）、贫血（8%）、血小板减少（5%）；acalabrutinib联合组中3级及以上AE主要包括粒细胞减少（23%）、新冠病毒感染（11.5%）、贫血（10%）、血小板减少（6.4%）。首次3级及以上的血细胞减少主要发生在梯度递增或C1期间，罕见于C2之后。患者在生长因子支持下≥3级的中性粒细胞减少的不良事件可控。未观察到剂量限制毒性（DLT）。联合治疗组中未发现药物相互作用。
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与其他Bcl-2抑制剂的数据对比
艾伯维Venclexta为全球首款Bcl-2选择性抑制剂，Venclexta+CD20联合治疗CLL/SLL已经获批上市，其ORR为85%，与APG-2575+利妥昔单抗的临床数据相当。
艾伯维和强生于今年6月更新了Venetoclax+伊布替尼联合一线治疗CLL/SLL的二期临床CAPTIVATE，，中位随访 27.9 个月时，整个患者群体的CR为 56% (88/159)，ORR为96%。该数据与亚盛医药的ORR相当，但需要注意的是艾伯维/强生为一线治疗，亚盛医药入组的则是平均接受过2线治疗的患者。
百济神州在此次ASH会议上也首次披露了Bcl-2+BTK抑制剂泽布替尼联合治疗CLL/SLL的临床数据， BGB-11471单药治疗的ORR为66%（4/6），BGB-11471+泽布替尼联合治疗的ORR为72.7%（32/44）。从百济目前的数据，似乎看不到二期推荐剂量即RP2D，可能还需要一定的数据积累。
综合来看，APG-2575+Acalabrutinib联合治疗的数据非常好，在后线治疗仍然可以取得一线治疗几乎一样好的疗效，再次证明具有成为BIC的潜力。
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Bcl-2抑制剂的发展历程
早期的的Bcl-2制剂以多靶点为主，同时抑制Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等。早期的Obatoclax、ABT-737、ABT-263等均为非选择性的Bcl-2抑制剂，而且确实临床前表现出很好的抗肿瘤活性。当这些非选择性Bcl-2抑制剂进入临床时，却发现有很强的血小板毒性，后续研究发现Bcl-xl在血小板上高表达，因此非选择性的Bcl-2抑制剂因为血小板毒性无法达到有效的治疗窗。Bcl-2抑制剂的研发方向随之转到选择性抑制剂，进一步提高了研发门槛。
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艾伯维Bcl-2抑制剂专利通式化合物被无效
亚盛医药创始人杨大俊、王少萌从2003年即致力于Bcl-2抑制剂的研发，先后开发了Bcl-2/Bcl-xl抑制剂APG-1252、选择性Bcl-2抑制剂APG-2575等。
亚盛医药与艾伯维的Bcl-2抑制剂在同期独立开发，在结构上完全不同，专利上也没有重叠。然而，艾伯维在Bcl-2抑制剂专利进入中国后，大幅扩大了保护范围。针对这种情况，亚盛医药坚决发起专利挑战，随后自然人侯晓菲也再次挑战，最终包括通式化合物在内的权利要求1、3被成功无效。
— 总结 —
亚盛医药创始团队在Bcl-2靶点有数十年的积累，并始终站在Bcl-2抑制剂的研发最前沿。APG-2575已经处于关键注册II期临床阶段，单药治疗和联合治疗不断取得优异数据，预计将成为全球第2款、国内首款Bcl-2选择性抑制剂，并有成为同类最佳的潜力。此外，对于艾伯维在国内随意扩展专利保护范围的做法，亚盛医药坚决发起专利挑战，成功无效其过度保护范围。作为原创新药，APG-2575无论在国内还是出海到国外，都具有极大商业价值。
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