● 几千年来bier，人们一直在寻找疼痛产生bier的机制以及缓解它的方法。尽管对感觉机制有bier了较好的认识，仍有许多地方令人困惑，科学家还在继续寻找更好的治疗方法。
?公元前6000年 可以止痛的叶子生活在秘鲁Nanchoc谷地的人们是最早使用可卡因的人。考古学证据显示当地人会同时咀嚼古柯叶和生石灰，使得可卡因加速释放，这是南美洲部分地区的传统止痛药。
?公元前2250年 最早的止痛处方一块古巴比伦泥版记录了一种治疗牙齿“蛀虫”的方法，它用乳香和天仙子粉末一起填补龋齿的蛀洞。据说这是已知最早的有文字记载的止痛秘方。
?公元前2000年古美索不达米亚人和古埃及人对疼痛进行了分类，如烧伤痛和刀伤痛。对于那些没有明显伤口的疼痛，他们则认为是恶魔、鬼怪甚至是神灵在起作用。古美索不达米亚人认为疼痛一定来自于触摸和击打，而古埃及人则认为从耳朵和鼻孔进入身体的某种精神力量才是疼痛的元凶。那时候的医生会使用鸦片或者天仙子缓解疼痛，但是主要还是依靠抄写经文和祈祷。
?公元前410年古希腊医生希波克拉底（被誉为医药之父）和他的门徒摒弃了用超自然力量解释疼痛的观点。他们认为疼痛是疾病的前兆。希波克拉底学派将疼痛作为疾病诊断的有效线索。《希波克拉底文集》一书详细记录了这些经验，常问的问题和今天的医生并没有什么不同，例如，哪儿疼？哪儿伤着了？
?公元47年 电击止痛古罗马医生斯科尼波利乌斯?拉格斯（Scribonius Largus）开创了头痛和痛风的电疗法。在他的医书中，他写道：将电鳐放在病人的眉心或足底，让电鳐放电，直到病人的感官麻木。
?1664年 法国哲学家勒奈?笛卡尔认为疼痛是从身体的某个点通过特定的通道连接脑的。这个理论延续了300年。在《论人》（Treatise of Man）一书中，笛卡尔详细解释了他的理论。当一个小男孩的腿离火焰太近，就会被火“攻击”，这种感觉顺着神经到达脊髓到达脑。小男孩的灵魂将信号转变成痛觉，并释放“动物本能”力量，顺着神经传回腿部，小男孩便会将腿移开，远离火焰。当时的教会认为疼痛是上帝赐予人类的礼物，幸好该书是笛卡尔死后出版的，他才躲过了教会的迫害。
?1798年 英国化学家汉弗莱?戴维（Humphry Davy）测试了吸入性氮氧化物的效果，它们会使他傻笑并感到头晕，但是可以减轻长智齿给他带来的痛苦。“疼痛总是会在吸入后的4到5个小时减弱。”他如是说。后来，戴维提出了氮氧化物和氧气的混合物可以在动物身上产生一种可逆的意识不清。他建议，“这种气体可以用于手术之中并获益。”尽管气体麻醉术在19世纪40年代之前都不受重视。
?1805年德国药剂师弗里德里希?塞托纳（Friedrich Sertürner）分离出了鸦片中的活性物质吗啡。罂粟花（未成熟的种子荚释放出的浆液从史前时期就被用做减轻疼痛，但是尽管改进了制备方法（例如鸦片酊），植物产品的不同效价使得它们的效果无法估计。吗啡被证实其效果是鸦片的十倍并且更可靠，被当作缓解疼痛的中流砥柱。
?1864年在美国内战期间，塞拉斯?维尔?米切尔（Silas Weir Mitchell）和两个同事发现了一个来自周围神经损伤的慢性剧痛，被米切尔称为灼痛（现在称其为复杂区域性疼痛综合征）。即使是细微的伤害都会导致难以忍受的灼烧性疼痛，士兵们将其比作是一种“红热的小刀锉他们的皮肤”似的感觉。他们开始对轻微的接触变得非常敏感，接触空气或热量甚至是翻报纸时的沙沙声都会加剧他们的疼痛。数十年后一些人的疼痛依旧存在。
?1898年 残酷的实验 德国外科医生奥古斯特?比尔（August Bier）证实了脊髓麻醉的有效性。他通过腰椎穿刺在助手身上注射了可卡因，然后灼烧和敲打助手的小腿，最后扭动和挤压他的睾丸。在整个过程中，助手丝毫没有感受到疼痛，直到麻醉失效。
?1899年 树皮疗伤德国拜耳公司制造了阿司匹林。这个药物来自于一个治疗疼痛由来已久的方法——柳树皮。树皮磨成的粉末含有止痛药水杨苷，拜耳公司在此基础上做了改进，制造出了毒性较低的乙酰水杨酸（即阿司匹林）。阿司匹林是目前世界上使用最广泛的药物之一。
?1906年 报警系统英国神经生物学家查尔斯?谢灵顿（Charles Sherrington）提出了伤害感受器的存在——某些专门用来探查潜在伤害性刺激的神经，例如极端温度。如果强度足够造成伤害，这些神经就会向脑组织传递一个疼痛信号。
?1936年 有效的工作 麻醉学家爱默里?罗文斯坦（emery Rovenstine）在纽约市贝尔维尤医院创立了第一个疼痛门诊。在那里，他开创了新的神经麻醉法。将麻醉剂注入神经可以缓解心绞痛、坐骨神经痛、神经痛及一些癌症引起的疼痛。
?1965年心理学家罗纳德?麦扎卡（Ronald Melzack）和神经科学家派特里克?沃尔（Patrick Wall）建立了一个有关疼痛的门控理论。他们认为脊髓具有一个“大门”的作用：某些信息、神经以及脑组织共同决定了这个大门是打开让疼痛信息传递到脑，还是关上大门阻止它的传递。这表明痛觉是受生理和心理因素共同影响的，比如情绪。尽管后来一些细节被证明是有漏洞的，这个理论依旧使疼痛研究领域发生了革命性的变化。
?1973年美国研究者在脑组织中发现了一个吗啡的受体。这表明，阿片类药物是通过模仿机体产生的天然止痛药起到止痛效果的。两年后，英国生物学家发现了脑啡肽，即为一种内源性的阿片类物质，也叫作内啡肽。内啡肽是身体处理疼痛自然机制的组成之一，通过降低痛觉来提供止痛效果。
?1991年神经影像技术显示疼痛是由脑中多个区域同时形成的。正电子放射断层造影术以及功能性核磁共振成像对此现象提供了一个更深刻的理解，同时还包括痛觉是如何受到情绪、经历和期望影响的。一些人认为，通过这个技术可以客观地测量疼痛的程度以及区分生理性和情绪性的疼痛。同时，影像学还可以帮助寻找治疗慢性疼痛的新药物。
?2004年 脑萎缩有慢性背部疼痛的人显示出他们的脑组织也有大约11%的萎缩。随后的研究发现，其他的慢性疼痛，例如持续的头痛、肠道刺激综合征，也会导致脑灰质的萎缩。
?2014年 温故而知新科学家从中药延胡索中提取出新的止痛药。这种紫堇属植物作为治疗背痛的药物，在中国已经使用了几个世纪。提取出的有效成分脱氢紫堇鳞茎碱结合到多巴胺受体上，镇痛作用比阿片类药物长久。
?2015年研究者发现雌鼠和雄鼠在痛觉形成上有着本质的不同，从而帮助解释了为什么男人和女人感受疼痛看上去不一样。女性在疼痛方面比男性更加敏感，更容易产生慢性疼痛并且对一些止痛药反应不同。过去的研究表明：大胶质细胞（一种免疫细胞）在痛觉中起到一个重要的作用，但是目前这仅仅在男性身上获得证实。T细胞在雌鼠中起到相同的作用。
世界科学/朱倩 马晋平/编译
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