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在上期文章中ach，ach我们重点关注ach了进行性肌肉骨化症（FOP）这一因基因突变导致的骨骼生长异常疾病即将迎来的临床突破（详见：拆除患者的“第二副骨架”，Ipsen冲刺FOP领域首药）。近期，另一个同样因基因突变导致的骨骼异常发育疾病--软骨发育不全（Achondroplasia）有望迎来首个治疗性药物vosoritide。
No.1 疾病介绍
软骨发育不全（Achondroplasia，ACH）是一种由成纤维细胞生长因子受体3（Fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）基因错义突变引起的疾病，是导致人类身材矮小的最常见原因。ACH以常染色体显性遗传方式遗传，并且每个FGFR3突变携带者均会表现出ACH相关症状。
FGFR3结构示意图
ACH的症状随患者年龄增长而发生改变，在婴幼儿时期常表现为躯干与四肢不成比例，随年龄增长逐渐加重，最终形成侏儒型畸形。由于缺少有效的治疗手段，ACH患者遭受的骨科及神经系统并发症较多，进而导致残疾的发生。
ACH患者症状
根据相关文献报道，全球ACH的出生患病率（birth prevalence）约为4.73每十万人。全球患病人数约25万人。
目前，除安科生物的重组人生长激素注射液（商品名为安苏萌）于2020年6月获国家药监局批准用于因软骨发育不全所引起的儿童身材矮小外，全球尚无针对ACH的治疗药物获批上市。目前，除后文将要详细介绍的vosoritide外，全球ACH治疗领域处于临床及临床前在研管线的情况如下：
No.2 vosoritide
致病机制
前文中已经介绍过，ACH是由于FGFR3的基因突变所引起，这一突变导致FGFR3被组成型激活，即相关基因的表达不受时期、部位、环境影响，无时空特异性。FGFR3信号通路的永久性激活导致ach了STAT-1和MAPK两大细胞内信号通路也被持续激活，前者的激活导致了骨生长板的软骨细胞的增殖和分化降低，后者的激活降低细胞外基质的产生。在上述信号通路的共同作用下，ACH患者骨生长板的软骨细胞生长受到抑制，骨发育受到严重影响。
目前，已在临床上有所使用或在研的ACH治疗药物均是针对上述通路中的相关靶点开展的。
ACH现有及潜在治疗手段
作用机制
Vosoritide是由BioMarin Pharmaceutical开发的一款重组C型利钠肽（CNP）类似物。相较于人体内源性CNP，Vosoritide对中性内肽酶(NEP)的消化作用敏感性较低，因此拥有更长的药物半衰期。在细胞膜上，Vosoritide与钠尿肽受体B (NPRB)结合，诱导cGMP 分子的合成，从而抑制MAPK信号通路。
MAPK信号通路被抑制后，细胞外基质（ECM）合成增加。ECM与软骨细胞一起通过软骨内骨化的过程充当骨骼生长的模板，促进骨骼的正常发育。
临床表现
2014年1月，一项开放标签、序贯队列、剂量递增（2.5、7.5、15和30μg /Kg）、国际多中心的II期临床试验（NCT02055157）在美国、澳大利亚、法国和英国启动，以评估vosoritide对5至14岁的软骨发育不全儿童患者的安全性、耐受性和疗效。
试验结果显示，接受vosoritide治疗的前6个月中，2.5、7.5及15μg /Kg剂量组观察到剂量依赖的生长速度增加。
在第六个月时，多个剂量组观察到年化生长速度较基线的增加。其中，7.5μg /Kg组增加1.28cm（95% CI, 0.07-2.48)；15μg /Kg组增加2.01cm（95% CI,0.58-3.44)；30μg /Kg组增加2.08cm（95% CI, 0.30-3.87)。
在剂量发现和扩展研究的治疗期间，35名患者中有35名（100%）发生了不良反应事件，4名患者（11%）发生严重不良反应事件。常见的不良反应为注射部位红斑、发热、咳嗽等。
在II期临床取得优异表现后，公司于2016年12月，启动了一项平行分配、双盲、安慰剂对照、多中心、III期试验（NCT03197766）。这项试验在美国、澳大利亚等七个国家的24家医院进行。共招募了121名5到18岁、可以走动的ACH患者。受试者首先参与了6个月的基线生长研究，试验的主要终点为与对照组相比，治疗组患者在52周时的平均年化生长速度较基线发生变化。
2020年9月，公司公布的顶线研究结果显示，在第52周时，与安慰剂组相比，接受vosoritide治疗的患者的年化生长速度增加了1.57 cm/年（95%CI, 1.22–1.93, p <0.0001）。
随后，公司公布的长期研究数据显示，与安慰剂相比，在vosoritide治疗的第一年和第二年，受试者站立高度的年变化分别增加了1.73cm（p<0.001）和1.79 cm（p<0.001）（2年期间的累计身高增加为3.52 cm）。vosoritide治疗1年后平均年生长速度为5.71cm/年，第2年后平均为5.65cm/年。在开放标签延伸试验中，从安慰剂转至vosoritide的交叉组儿童，治疗1年后，平均年化生长速度为5.57cm/年。
2021年6月，vosoritide获得emA人用医药产品委员会 (CHMP) 的积极意见，建议批准其用于治疗从 2 岁到生长板闭合的儿童软骨发育不全。期待其尽快获批上市，为ACH患者提供获得高质量生活的机会。在上期文章中，我们重点关注了进行性肌肉骨化症（FOP）这一因基因突变导致的骨骼生长异常疾病即将迎来的临床突破（详见：拆除患者的“第二副骨架”，Ipsen冲刺FOP领域首药）。近期，另一个同样因基因突变导致的骨骼异常发育疾病--软骨发育不全（Achondroplasia）有望迎来首个治疗性药物vosoritide。
No.1 疾病介绍
软骨发育不全（Achondroplasia，ACH）是一种由成纤维细胞生长因子受体3（Fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）基因错义突变引起的疾病，是导致人类身材矮小的最常见原因。ACH以常染色体显性遗传方式遗传，并且每个FGFR3突变携带者均会表现出ACH相关症状。
FGFR3结构示意图
ACH的症状随患者年龄增长而发生改变，在婴幼儿时期常表现为躯干与四肢不成比例，随年龄增长逐渐加重，最终形成侏儒型畸形。由于缺少有效的治疗手段，ACH患者遭受的骨科及神经系统并发症较多，进而导致残疾的发生。
ACH患者症状
根据相关文献报道，全球ACH的出生患病率（birth prevalence）约为4.73每十万人。全球患病人数约25万人。
目前，除安科生物的重组人生长激素注射液（商品名为安苏萌）于2020年6月获国家药监局批准用于因软骨发育不全所引起的儿童身材矮小外，全球尚无针对ACH的治疗药物获批上市。目前，除后文将要详细介绍的vosoritide外，全球ACH治疗领域处于临床及临床前在研管线的情况如下：
No.2 vosoritide
致病机制
前文中已经介绍过，ACH是由于FGFR3的基因突变所引起，这一突变导致FGFR3被组成型激活，即相关基因的表达不受时期、部位、环境影响，无时空特异性。FGFR3信号通路的永久性激活导致了STAT-1和MAPK两大细胞内信号通路也被持续激活，前者的激活导致了骨生长板的软骨细胞的增殖和分化降低，后者的激活降低细胞外基质的产生。在上述信号通路的共同作用下，ACH患者骨生长板的软骨细胞生长受到抑制，骨发育受到严重影响。
目前，已在临床上有所使用或在研的ACH治疗药物均是针对上述通路中的相关靶点开展的。
ACH现有及潜在治疗手段
作用机制
Vosoritide是由BioMarin Pharmaceutical开发的一款重组C型利钠肽（CNP）类似物。相较于人体内源性CNP，Vosoritide对中性内肽酶(NEP)的消化作用敏感性较低，因此拥有更长的药物半衰期。在细胞膜上，Vosoritide与钠尿肽受体B (NPRB)结合，诱导cGMP 分子的合成，从而抑制MAPK信号通路。
MAPK信号通路被抑制后，细胞外基质（ECM）合成增加。ECM与软骨细胞一起通过软骨内骨化的过程充当骨骼生长的模板，促进骨骼的正常发育。
临床表现
2014年1月，一项开放标签、序贯队列、剂量递增（2.5、7.5、15和30μg /Kg）、国际多中心的II期临床试验（NCT02055157）在美国、澳大利亚、法国和英国启动，以评估vosoritide对5至14岁的软骨发育不全儿童患者的安全性、耐受性和疗效。
试验结果显示，接受vosoritide治疗的前6个月中，2.5、7.5及15μg /Kg剂量组观察到剂量依赖的生长速度增加。
在第六个月时，多个剂量组观察到年化生长速度较基线的增加。其中，7.5μg /Kg组增加1.28cm（95% CI, 0.07-2.48)；15μg /Kg组增加2.01cm（95% CI,0.58-3.44)；30μg /Kg组增加2.08cm（95% CI, 0.30-3.87)。
在剂量发现和扩展研究的治疗期间，35名患者中有35名（100%）发生了不良反应事件，4名患者（11%）发生严重不良反应事件。常见的不良反应为注射部位红斑、发热、咳嗽等。
在II期临床取得优异表现后，公司于2016年12月，启动了一项平行分配、双盲、安慰剂对照、多中心、III期试验（NCT03197766）。这项试验在美国、澳大利亚等七个国家的24家医院进行。共招募了121名5到18岁、可以走动的ACH患者。受试者首先参与了6个月的基线生长研究，试验的主要终点为与对照组相比，治疗组患者在52周时的平均年化生长速度较基线发生变化。
2020年9月，公司公布的顶线研究结果显示，在第52周时，与安慰剂组相比，接受vosoritide治疗的患者的年化生长速度增加了1.57 cm/年（95%CI, 1.22–1.93, p <0.0001）。
随后，公司公布的长期研究数据显示，与安慰剂相比，在vosoritide治疗的第一年和第二年，受试者站立高度的年变化分别增加了1.73cm（p<0.001）和1.79 cm（p<0.001）（2年期间的累计身高增加为3.52 cm）。vosoritide治疗1年后平均年生长速度为5.71cm/年，第2年后平均为5.65cm/年。在开放标签延伸试验中，从安慰剂转至vosoritide的交叉组儿童，治疗1年后，平均年化生长速度为5.57cm/年。
2021年6月，vosoritide获得emA人用医药产品委员会 (CHMP) 的积极意见，建议批准其用于治疗从 2 岁到生长板闭合的儿童软骨发育不全。期待其尽快获批上市，为ACH患者提供获得高质量生活的机会。
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参考资料
1. Advantages and Disadvantages of Different Treatment Methods in Achondroplasia: A Review. Int J Mol Sci. 2021 May
2. BMN-111 Mechanism of Action. Beyond achondroplasia.org
3. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jan
4. Birth prevalence of achondroplasia: A systematic literature review and meta-analysis. Am J Med Genet A. 2020 Oct
5. C-Type Natriuretic Peptide Analogue Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2019 Jul
6. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 Sep
7. 公司公告
